메디칼타임즈=황병우 기자"폐암 치료를 위한 획기적인 표적치료제들이 개발돼 접근성이 확대됐지만 EGFR EXON 엑손 20 삽입변이 등 희소 폐암 표적치료제의 접근성 개선은 여전히 시급하다. 치료제의 급여와 함께 진단을 위한 NGS 검사에 대한 제도적 도움이 필요하다."폐암은 2021년에만 1만8900명의 환자가 사망할 정도로 매년 국내 암 사망률 1위의 지표를 기록하고 있다.환자가 많은 만큼 치료제의 개발이 활발하게 이뤄지고 있지만 여전히 환자 수가 적은 희소유전자 변이 폐암은 진단과 효과적인 치료옵션 부재에 따른 미충족 수요가 존재한다는 게 임상현장의 지적.특히, 대표적인 희소유전자 변이 폐암은 EGFR 엑손 20삽입 변이 비소세포폐암으로 일반적인 EGFR의 경우 TKI 치료제들이 급여기준을 확대해 치료 환경이 많이 개선됐지만 EGFR 엑손 20삽입 변이의 경우 표적치료제 옵션이 제한된 상태다.인하대병원 폐암센터 호흡기내과 임준혁 교수결국 표적치료제의 유무에 따라 환자의 예후나 평균생존기간에 차이를 보이는 상황. 인하대병원 폐암센터 호흡기내과 임준혁 교수는 환자 접근성에 대한 고민을 강조했다.임 교수에 따르면 EGFR 변이는 한국을 비롯한 동아시아인 환자에서 가장 흔하게 나타나는 변이로 엑손 19 결손 변이와 엑손 21 치환 변이(L858R)에 이어 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 세 번째의 유병률을 보이고 있다. 환자 수는 전체 EGFR 변이의 약 2% 수준으로 많지는 않다.그는 "희소 변이로 분류되는 EGFR 엑손 20 삽입 변이는 기존 EGFR TKI에 반응이 낮다는 한계가 있었고, 백금기반 세포독성항암제 외 사용할 수 있는 옵션이 없었다"며 "이에 따라 EGFR 엑손 20 삽입 변이 환자는 엑손 19 결손 변이와 L858R 변이 환자 대비 사망 위험이 크고 5년 생존율도 8%에 그치는 등 예후가 좋지 않았다"고 설명했다.이런 상황에서 국내에서 처음으로 등장한 치료옵션이 지난해 허가를 받은 리브리반트(성분명 아미반타맙)로 임상 단계에서 국내 의료진이 주요한 역할을 했던 만큼 국내 환자치료에서의 효과에 대한 기대감이 있어왔다.허가의 근거가 된 CHRYSALIS 임상연구 결과를 살펴보면 리브리반트 단독요법군의 전체반응률(ORR)은 40%로 획기적인 효과를 보였고, 환자의 4%가 완전 반응(CR), 36%가 부분 반응(PR)을 달성했다.이에 대해 임 교수는 "리브리반트는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암을 타깃 하는 최초의 표적치료제"라며 "EGFR 엑손 20 삽입 변이뿐만 아니라 MET 변이도 동시에 표적한다는 특징이 있어, 활용할 수 있는 환자의 폭이 넓다"고 밝혔다.다만, 아직까지 리브리반트 등의 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 경우 급여가 적용되고 있지 않아 환자 사용이 제한적인 상황. 그럼에도 불구하고 임 교수는 일부 제한적인 사용에서도 치료 혜택을 경험하고 있다고 강조했다.그는 "EGFR TKI에 효과를 보이지 않을 것으로 예상돼 백금기반 세포독성항암제를 사용했던 80대 환자가 치료 시작 후 2년이 넘은 50주기 가까이 치료를 유지하고 있다"며 "리브리반트의 연구 결과가 꾸준히 축적되고 있고, 치료 효과 측면에서 고무적인 결과를 보이는 중"이라고 말했다.즉, 이미 알려진 것과 같이 EGFR TKI 치료제는 내성 발생의 우려가 있지만 현재까지의 치료 경험에 의하면 리브리반트의 치료 효과는 비교적 장시간 지속되고 있다는 것.임 교수는 "물론 리브리반트에 효과가 없던 환자들도 있지만 이는 치료제의 효과보다는 치료 타이밍이나 환자의 컨디션이 좋지 않았기 때문으로 예상한다"며 "현재 국내외 리얼월드 데이터를 통해서도 리브리반트가 임상적 이점을 확인하고 있다"고 언급했다.인하대병원 폐암센터 호흡기내과 임준혁 교수"진단 중요한 희소 폐암 NGS 검사 적극적 시행 필수요소"미충족수요가 컸던 EGFR 엑손 20삽입 변이 비소세포폐암 치료제가 등장한 상태지만 임 교수가 치료효과를 극대화하기 위해서 강조하는 점은 차세대염기서열분석 (Next-Generation Sequencing, NGS) 검사 활성화를 통한 적절한 진단이다.임 교수는 "일반적인 EGFR 변이 진단법은 중합효소연쇄반응(PCR) 검사지만 모든 유형이 PCR로 검출되지 않고 일부는 NGS 검사를 통해 진단이 가능하다"며 "변이를 정확하게 진단하지 못하면 적절한 치료를 시행할 수 없어 가급적 모든 환자에게 NGS를 시행하는 것을 권한다"고 설명했다.그는 이어 "현재 NGS 검사에 한정적으로 급여가 적용되고 있으나, 환자 부담금이 절대 낮지 않다"며 "일부 환자들은 NGS 검사의 필요성을 알면서도 경제적 부담으로 검사를 받지 못하는 경우도 있어 제도적 도움이 필요하다"고 강조했다.궁극적으로는 진단과 함께 치료제 접근성 확대를 위해 급여 적용이 필수적이라는 게 그의 의견. EGFR 엑손 20 삽입 변이는 기존의 표적치료제가 듣지 않았던 만큼 실질적인 치료제 적용이 필요하다는 시각이다.임 교수는 "학회에서 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암을 논할 때 가장 화두가 되는 것이 치료 비용"이라며 "표적치료제의 효과가 좋은 것은 자명하고 이상반응도 관리할 수 있는 수준이지만 여전히 환자들의 치료 비용이 치료제 사용의 큰 허들로 작용하고 있다"고 말했다.끝으로 그는 "EGFR TKI 치료를 시도하는 환자나 세포독성항암제로 치료하는 환자 모두 치료에 제한적인 효과를 보여왔다"며 "EGFR 엑손 20 삽입 변이는 전체 EGFR 환자 중에서는 적은 비중이지만 EGFR 변이 자체가 비소세포폐암에서 흔히 발견되는 만큼 관련 표적치료제의 조속한 급여가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자그동안 치료옵션이 부족했던 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 영역에 치료 옵션이 속속 등장하면서 경쟁이 예고되고 있다.앞서 얀센의 리브리반트(성분명 아미반타맙)가 허가를 받은 상황에서 다케다의 엑스키비티(성분명 모보서티닙 숙신산염)가 출시되면서 치료옵션 확장이 기대되는 모습.특히, 엑스키비티는 반응지속기간과 유일한 경구 표적치료제라는 강점을 가지고 있는 만큼 다양한 치료옵션의 제공 측면에서 긍정적이라는 게 전문가의 평가다.한국다케다제약은 1일 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제 엑스키비티 출시 간담회를 통해 의미와 역할을 논의했다.한국다케다제약은 1일 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제 엑스키비티 출시 간담회를 통해 의미와 역할을 논의했다.EGFR Exon(이하 엑손) 20 삽입 변이는 최근 비소세포폐암 분야에서 새롭게 주목받고 있는 바이오마커다. 현재 처방이 가능한 항암제들은 EGFR 변이에서 흔히 발견되는 Exon19 결손 또는 Exon21 L858R 치환 변이에 적합하지만 EGFR Exon20은 여전히 사각지대였다.이날 발표를 맡은 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "엑손20 변이가 있는 환자는 기존 EGFR 변이 환자보다 예후나 생존율이 훨씬 안 좋아 삶의 질도 떨어졌다"며 "엑손20 삽입 변이 치료제가 없었을 당시에는 기존 EGFR TKI 치료효과가 좋지 않아 미충족 수요가 존재했다"고 설명했다.엑스키비티는 EGFR 엑손20 삽입 돌연변이에 비가역적으로 결합해, 암세포의 에너지원인 ATP와의 결합을 차단하는 기전으로 암세포의 성장과 확산을 억제한다.이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 상피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용할 수 있도록 지난해 7월 식약처 허가를 받았다.허가는 이전에 백금기반 항암화학요법을 받은 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 환자114명을 대상으로 진행된 1/2상 임상연구를 바탕으로 이뤄졌다.연구결과 엑스키비티 환자군에서 독립평가위원회(IRC)가 평가한 객관적반응률(ORR)은 28%, 연구자 평가 객관적반응률(ORR)은 35%로 나타났다. 또 전체생존기간 중앙값(mOS)은 24.0개월, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 7.3개월이었다.특히 본 엑스키비티 임상연구에서 주목할 점은 반응지속기간이다. 엑스키비티의 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 17.5개월로 높게 나타났다.엑스키비티 임상에 대해 발표한 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수는 "표적항암제의 효과를 확인할 때 중요하게 보는 지표 중 하나가 치료에 대한 반응지속기간이다"며 "반응지속기간이 길수록 항암제의 효과가 오래 간다는 것을 의미하는 만큼 환자 생존기간 연장 면에서 긍정적인 측면에 있다"고 말했다.안명주 교수 발표 모습.그렇다면 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제 선택지가 2개로 늘어난 상황에서 전문가는 어떤 판단을 내릴까?현재 상황에서 임상결과를 기반으로 엑스키비티와 리브리반트 간 선택을 한정하기 어려운 만큼 여러 요소를 고려해야한다는 시각이다.김 교수는 "엑손20 삽입변이가 이색적이기 때문에 러닝커브가 계속 돼야한다고 생각하고 두 치료제의 반응 패턴이 차이를 봐야할 것으로 보인다"며 "이밖에 주사를 병원에 와서 맞아야한다는 점과 경구제이지만 자가면역질환 등으로 설사가 잇는 경우 등 부작용에 대해 환자와 논의를 해 결정해야할 것으로 생각한다"고 말했다.이어 안 교수는 "기존의 약보다 훨씬 반응이 좋지만 두 약제가 무엇이 더 좋은지 비교하기는 문제가 있을 것으로 본다"며 "두 약제의 기전이 다르기 때문에 어떤 약제를 선택할지는 데이터가 더 쌓여야 할 것"이라고 언급했다.이와 함께 안 교수는 향후 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제가 환자들에게 혜택을 주기 위해서는 진단의 허들을 넘기 위한 노력이 필요하다고 강조했다.기존에 진행하던 PCR 검사로는 다양한 엑손20 삽입 변이를 진단하는 데 한계가 있다는 것.더 세밀하게 변이를 찾을 수 있는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)이 있지만 엑손20 삽입변이가 상대적으로 적은 비중을 차지하는 만큼 비용적인 면을 고려했을 때 다른 EGFR 변이가 없는 경우 후순위에 활용되는 것이 현실이다.안 교수는 "비용효과면으로 볼 때 EGFR변이가 나오면 ALK, ROS1 등의 변이가 음성이 나오면 NGS 검사를 하게 된다"며 "하지만 새로운 치료제들이 향후 1차치료가 가능해지면 환자가 가장 졸을 약을 제일 먼저 써야 된다는 측면에서 빠른 검사가 이뤄져야 된다"고 말했다.그는 이어 "검사기간이나 비용적인 문제가 존재하지만 엑손20변이는 세부 변이가 60개 정도가 있어서 기존 PCR검사로는 한계가 있다"며 "엑손20 변이뿐만 아니라 희귀유전자 변이를 발견하기 위한 검사의 활용도를 높여야한다고 본다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=황병우 기자한국다케다제약은 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제 엑스키비티(성분명 모보서티닙)가 지난 19일 식품의약품안전처 허가를 받았다고 20일 밝혔다.엑스키비티 로고엑스키비티는 EGFR 엑손20 삽입 변이 유전자를 표적해 암세포의 성장을 억제하는 타이로신 키나제 억제제(TKI)이자, EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 분야에서 등장한 최초의 경구 치료제다.이번 허가를 통해 엑스키비티는 이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 상피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용할 수 있다.EGFR 엑손20 삽입 변이는 EGFR 변이 비소세포폐암에서 약 10%, 전체 비소세포폐암에서는 약 2%를 차지할 정도로 매우 희귀하며, EGFR 변이의 대부분을 차지하는 엑손19 결손, 엑손21(L858R) 치환 변이와 비교해 생존기간이 두 배정도 짧다.또한 기존 1, 2세대 EGFR TKI 표적치료제와 면역치료제에 대한 예후가 나쁘고 반응률이 낮아 대부분의 환자들이 치료에 백금기반 항암화학요법을 사용하고 있어, 엑손20 삽입 변이 표적치료제에 대한 미충족 수요가 높았다.엑스키비티는 EGFR 엑손20 삽입 돌연변이에 비가역적으로 결합해, 암세포의 에너지원인 ATP와의 결합을 차단하는 기전으로 암세포의 성장과 확산을 억제하며 경구 치료제로써, 1일 1회 식사와 관계없이 복용 가능하다는 점도 강점으로 꼽힌다.기존 주사제와 비교해 복약 편의성이 개선됐을 뿐만 아니라 이상반응에 대한 용량조절이 간편해, 환자가 일상생활을 유지하면서 삶의 질을 향상을 기대할 수 있다는 의미다.이번 허가는 이전에 백금기반 항암화학요법을 받은 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 환자114명을 대상으로 진행된 1/2상 임상연구를 바탕으로 이루어졌다.임상 결과, 엑스키비티 160mg을 복용한 환자군에서 독립평가위원회(IRC)가 평가한 객관적반응률(ORR)은 28%였으며, 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 17.5개월이었다. 특히 엑스키비티 투여 후 반응시간 중앙값이 1.9개월로, 치료 시작 초기부터 빠르게 약제 효과가 나타나는 것으로 확인됐다.삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "그동안 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암에서 표적치료 옵션이 제한적이었던 만큼 엑스키비티의 국내 허가 소식이 반갑다"며 EGFR 엑손 20 삽입 변이는 기존 치료 옵션으로도 예후가 좋지 않은 편이었는데, 엑스키비티는 임상연구를 통해 객관적반응률, 무진행생존기간 중앙값 등 주요 지표를 개선했다"고 말했다.  

메디칼타임즈=황병우 기자"EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암은 일반적인 EGFR변이와 비교해도 예후가 좋지 않았던 만큼 치료옵션의 등장은 의미가 있다. 또 리브리반트의 임상연구는 국내 연구진이 임상단계에서 큰 역할을 한 만큼 현장에서도 기대감하는 중이다."얀센이 그동안 치료옵션이 부족했던 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암영역에 치료가 가능한 리브리반트(성분명 아미반타맙) 허가를 받으며 폐암영역 진출에 나섰다.얀센은 23일  간담회를 통해  EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제 리브리반트의 의미와 역할을 짚었다.전체폐암 환자에서 차지하는 환자군은 적지만 적절한 치료옵션이 부족했던 만큼 미충족수요를 해소에 도움이 될 것이라는 평가. 특히, 임상 단계에서 국내 의료진이 주요한 역할을 했던 만큼 빠른 안착이 가능할 것이라는 게 전문가의 평가다.한국얀센은 23일 간담회를 통해 국내 첫 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제 리브리반트의 의미와 역할을 짚었다.먼저 연자로 나선 연세암병원 조병철 교수(폐암센터장)는 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 다양한 돌연변이 아형으로 치료제 개발이 어려웠던 만큼 리브리반트의 등장을 의미 있게 바라봤다.조 교수는 "EGFR 엑손 20 변이는 EGFR 돌연변이 중 3번째로 흔하지만 다양한 돌연변이 아형이 존재해 효과적인 표적 치료제 개발이 어려웠다"며 "임상현장에서 흔한 EGFR 돌연변이와 엑손 20변이는 5년 생존율이 각각 19%와 8%로 큰 격차를 보여 미충족 요구가 있었던 영역이다"고 설명했다.그는 이어 "결국 표적치료제가 있는가 없는가에 따라 예후나 평균생존기간에서 큰 차이를 보인 셈"이라며 "EGFR 엑손 20 변이의 경우 기존 EGFR 표적 치료제에 불응성을 보였다는 점에서 치료제 등장은 긍정적으로 평가한다"고 밝혔다.리브리반트는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료에 최초로 승인된 완전 인간유래 이중특이적 항체로 지난 2월 식품의약품안전처로부터 백금 기반 화학요법 치료 중 또는 치료 이후 질병이 진행된 표피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료에 사용하도록 허가 받았다.리브리반트 제품사진리브리반트는 EGFR 과 MET을 직접 표적하는 작용 기전으로 리간드 결합을 차단하고 EGFR, MET의 분해를 향상시켜 신호전달 기능을 방해해 종양 성장을 효과적으로 억제하고 종양 세포의 사멸을 유도하는 기전을 가지고 있다.이러한 리브리반트를 두고 조 교수가 주시하는 또 한 가지 사항은 국내 연구진이 전임상 단계부터 치료제 개발에 중요한 역할을 했다는 점.조 교수는 "한국이 전세계 임상 연구의 허브역학을 하고 있지만 리브리반트만큼 확장성을 가지고 참여한 연구는 많지 않을 정도로 중요한 역할을 했다"며 "안정성은 물론 유효성 검증측면은 물론 동정적 사용 프로그램도 활발했던 만큼 의료진도 자신 있게 사용할 것으로 본다"고 강조했다.이어 얀센 항암사업부 김연희 전무도 "임상연구 등을 통해 국내 의료진의 치료경험이 많이 누적돼 있는 상황"이라며 "시장점유율 측면에서도 좋은 결과가 있을 것으로 예상한다"고 언급했다.한편, 얀센은 리브리반트의 EGFR 엑손 20 삽입 변이 적응증 외에도 앞으로 연구를 통해 폐암뿐 아니라 다른 고형암 영역으로 적응증을 확장한다는 계획으로 항암화학요법과 병용하는 3상, MET 엑손14 스키핑 단독요법 1상 등이 포함돼 있다.가장 기대가 높은 조합은 EGFR 흔한 변이를 타깃하는 렉라자(성분명 레이저티닙)와의 병용요법이다. 리브리반트와 렉라자 병용요법을 활용한 3개 임상이 진행 중이다. 이 중 2개는 3상으로 리브리반트+렉라자+항암화학요법으로 타그리소 후속 치료제로써의 가능성을 확인하는 MARIPOSA-2와 리브리반트+렉라자를 타그리소와 직접 비교하는 MARIPOSA 임상이다. 이 외에도 한국얀센은 유방암, 난소암 등 다양한 고형암에서의 리브리반트 가능성을 타진하고 있다.이에 대해 조 교수는 "EGFR과 MET의 경우 다른 고형암에서도 흔하게 발현하고 중요한 암 표적이다"며 "이를 동시에 억제하는 이중특이적 항체라는 점은 다양한 가능성을 내포하고 있고 다양한 임상이 진행되는 만큼 다른 적응증 확장도 기대해 볼 수 있을 것 같다"고 덧붙였다.